Claudio Santamaria è nato a Roma il 22 luglio 1974, ed è cresciuto al quartiere Prati, a due passi dalla casa Muccino, che però non ha mai incontrato. A 16 anni ha lavorato nel mondo doppiaggio, per poi studiare recitazione al corso tenuto da Beatrice Bracco. Il suo primo provino è un insuccesso clamoroso. Dopo di che arriva il debutto sul palcoscenico con "La nostra città" diretto da Stefano Molinari. In teatro inizia a recitare in molte opere scritte da Lucilla Lupaioli e dirette da Furio Andreotti e entra a far parte della compagnia Area Teatro, a fianco di Paola Cortellesi. Al cinema esordisce abbastanza tardi, nel 1997, in "Fuochi d'artificio" di Leonardo Pieraccioni. Da lì arrivano i primi ruoli cinematografici importanti con l’opera prima di Muccino "Ecco fatto", e i film di Marco Risi e Bernardo Bertolucci. Si fa notare anche in televisione nel ruolo di un operaio padovano con "La vita che verrà", per poi affermarsi con "Almost blue" e "L’ultimo bacio" (per cui riceve una candidatura al David di Donatello). Intanto frequenta i laboratori di Francesca De Sapio, Tapa Sudana, Giancarlo Sepe e Michael Margotta. Nel 2001 è il Pentothal in "PAZ!" di Renato De Maria, dedicato al fumettista Andrea Pazienza. A questi successi seguono pellicole che spaziano dalla commedia al drammatico e al thriller dove sempre più spesso Claudio ricopre ruoli da protagonista, come in "Passato Prossimo" di Maria Sole Tognazzi. Non cessano le sue incursioni nel cinema d'autore, in film come "Apnea" di Roberto Dordit e "Ma quando arrivano le ragazze?" di Pupi Avati. Nel 2005 arrivano anche i grandi successi al botteghino con "Romanzo Criminale" di Michele Placido, dove interpreta il Dandy, uno dei più importanti criminali della Banda della Magliana. Questa pellicola gli vale il Nastro d'Argento come miglior attore protagonista. Gli ultimi impegni lavorativi lo vedono impegnato in un progetto sperimentale intitolato "Il Quarto Sesso", che attende una distribuzione e il debutto nel cinema d'oltreoceano nell'attesissimo nuovo episodio di James Bond "Casino Royale", dove ha interpretato un personaggio di nome Carlos. Nel 2007, per la televisione, ha lavorato come protagonista nella fiction sul grande cantautore Rino Gaetano, mentre per il grande schermo ha partecipato a due pellicole indipendenti e ricche di aspettative("Fine Pena Mai" della Fluid Video Crew e "Aspettando il sole" di Ago Panini) e al film di Marco Bechis girato in Brasile "Birdwatchers". Proprio durante le riprese di questo film, ad agosto, è nata sua figlia Emma.